Fu conquistata dai Romani nel 264 a.C., grazie ai quali, comunque, visse un lungo periodo di splendore, in parte dovuto al passaggio della via Cassia, l'importante via di comunicazione con Roma e la Toscana.

La via Cassia, però, favorì anche il passaggio degli invasori che sottoposero la città a continui saccheggi finché Adriano IV non fece costruire forti mura di protezione, affidando il feudo alla protezione dei Monaldeschi della Cervara.

I Monaldeschi, però, vennero cacciati dai bolsenesi per la troppa prepotenza e la città passò in mano a varie signorie tra cui i Dé Medici.

Sotto la guida di Giovanni de Medici, figlio di Lorenzo il Magnifico, la città riprese a vivere; vennero costruiti nobili palazzi e migliorato l'assetto urbano. La città passò poi in mano ad una figlia di Paolo III Farnese, sotto la quale Bolsena raggiunse quella tranquillità che solo i Farnese riuscirono a dare dopo secoli di sanguinose vicende.